Ферментеры, биореакторы и компоненты для фармацевтической индустрии, стерильные технологии, CIP, SIP, комплексные решения

Процессы чистки на месте - CIP система

Очистка биотехнологических установок является предметом требований к характеристикам, аналогичным производственному этапу. Автоматизация процесса чистки на месте (cleaning in place, CIP) гарантирует воспроизводимость процессов чистки и, таким образом, позволяет проводить его валидацию. Специально спроектированное оборудование (например, CIP-клапан) обеспечивает соблюдение высочайших стандартов качества.

В биотехнологии необходимо соблюдать высочайшие стандарты чистоты и гигиены. Тщательная очистка биореакторов не только предотвращает перекрестное загрязнение в многоцелевых установках. Это также является первым шагом к воспроизводимым процессам ферментации. Процессы чистки (особенно в фармацевтической и пищевой отрасли, а также все более и в других отраслях промышленности) — предмет положений, которые содержатся в различных документах: "Текущих правилах организации производства и контроля качества лекарственных средств" (current Good Manufactuing Practice, cGMP), директивах Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), нормах Европейской группы по проектированию гигиенического оборудования (European Hygienic Equipment Design Group, EHEDG), а также документах других региональных и международных контролирующих органов.

Во время процесса чистки установки нужно не просто промыть подходящими растворителями сосуд. Необходимо очистить воспроизводимым образом все питающие линии, линии подачи и выпуска воздуха, включая соответствующие вентили и фильтры, а все клапаны для отбора проб и готового продукта.

Во время валидации процессов CIP необходимо соблюдать соответствие чистки ферментера вышеупомянутым нормам, так чтобы не произошло перекрестного загрязнения или переноса продукта. Но CIP-система полностью валидирована, когда гарантируется отсутствие контакта чистящего реагента и продукта на этапе производства (в биотехнологии этот этап обычно представлен ферментацией). Поэтому нужно самым тщательным образом обеспечить отсутствие любого загрязнения ферментационного бульона чистящими средствами.

Для выполнения этого требования часто применяют принцип "block and bleed" ("перекрытие и слив"). Стерильный узел клапана расположен между питающей или возвратной линией CIP и трубопроводом для перекачки продукта. Два клапана в линии во время производственного процесса должны быть перекрыты, а клапан в дренажной линии открыт для предотвращения наддува.

Чистка установки может проводиться с использованием портативных резервуаров и гибких шлангов, либо быть полностью автоматизированной с использованием фиксированных труб и резервуаров. Первый метод — более гибкий и экономичный с точки зрения используемого пространства. Его в основном применяют в небольших установках, особенно когда нужно в ограниченном пространстве чистить несколько реакторов.

Автоматизированная процедура CIP повышает воспроизводимость и позволяет провести валидацию процесса чистки. Интеграция цикла чистки в полностью закрытые системы еще больше повышает безопасность при эксплуатации.

 
Валидация требует доказанного отсутствия после окончания процесса чистки продуктов, ингредиентов или чистящих реагентов в концентрациях, превышающие допустимые значения. Степень чистоты должна достигаться, демонстрироваться и регистрироваться с воспроизводимыми результатами в определенном диапазоне. Поэтому в конце процесса чистки делается взятие проб непосредственно с поверхностей (тампонный тест). Либо (в менее доступных зонах) тест делается косвенным образом путем исследования промывочного раствора. Для прямых и косвенных проб используются различные аналитические методы. В их число входит измерение проводимости, pH, оптической плотности, содержания белка или исследование биологического загрязнения.
 
Для процесса валидации нужно найти и определить места в установке, чистка в которых затруднена. Допустим, установка загрязняется протеином. Тогда протеин окрашивается подходящим красителем и подвергается одному этапу промывки. Места, трудные для чистки, определяются визуально и анализируются после CIP с особым вниманием. Для этих целей очищенные части установки следует максимально разобрать.
 
После валидации нужно задокументировать, что такие важные параметры, как температура, концентрация чистящего вещества, время, количество циклов промывки и расход жидкости достигаются в каждом цикле CIP согласно установленным нормам.
 
Выбор чистящих реагентов — один из центральных факторов при разработке процесса CIP. После ферментации загрязнения в сосуде всегда носят органический характер, и из-за процесса стерилизации они часто на кромках высыхают или даже пригорают. Поэтому правильная очистка в основном достигается с помощью нескольких успешно применяемых растворителей. Часто их также нужно нейтрализовать после соответствующего этапа чистки.
 
Эффективность процесса чистки зависит не только от свойств чистящих средств, но и также от температуры и времени, а также от гидромеханических факторов. Очистка реакторов может достигаться при процессе CIP с низким давлением (до 3 бар манометрического давления), со средним давлением (до 10 бар манометрического давления) или с высоким давлением (от 25 до 60 бар манометрического давления). В биотехнологических установках чаще всего применяется методика с низким давлением, поскольку она не вредит датчикам, не разрушает диски и другую оснастку в сосудах, а также предотвращает образование аэрозоля.
 
Разбрызгивающие головки для процесса CIP используются в виде статических, вращающихся или вертикально перемещаемых установок. Вращающиеся дюзы имеют преимущество с точки зрения меньшего расхода воды, однако они проигрывают в стерильных зонах. Поэтому в биотехнологии превалируют фиксированные статические CIP-шары. Благодаря отсутствию вращающихся деталей эти фиксированные разбрызгивающие головки могут быть сделаны полностью из нержавеющей стали. Это минимизирует количество изнашиваемых частей, благодаря чему срок жизни головок значительно увеличивается по сравнению с вращающимися системами. Кроме того, незначительные изменения давления подаваемой жидкости незначительно влияют на производительность разбрызгивающих шаровых головок. В противоположность вращающимся системам, шары разбрызгивают жидкость непрерывно по всей поверхности, что ведет к сокращению необходимого времени чистки. Чаще всего разбрызгивающие шары монтируют в верхней части сосуда или в крышке реактора. Благодаря этому разбрызгивание осуществляется исключительно сверху. При использовании разбрызгивающих шаров такие биотехнологически важные дополнительные части, как отбойники, внутренние теплообменники или вертикальные валы с лопастными или пропеллерными мешалками могут вызывать образование "теневых" областей. Это означает, что во время процесса чистки на некоторые внутренние области сосуда не разбрызгивается чистящее вещество, поскольку поток отражается. Такие области классифицируются как трудные для чистки.
 
Ранее затенение обходили, заполняя сосуд (частично или полностью) соответствующим раствором. Часто для получения удовлетворительных результатов также требовался нагрев. Это не только снижало безопасность эксплуатации, но и не было оправдано с экологической (и часто также с экономической) точки зрения из-за высокого расхода воды и моющего средства.
 
Современную альтернативу этому подходу для исключения затенения представляют вращающиеся системы или CIP-клапаны. Как указано выше, вращающиеся разбрызгивающие дюзы часто не выполняют требования контрольных органов по валидации. Поэтому в асептических системах предпочтительны неподвижно смонтированные и неперемещаемые CIP-клапаны. Эти клапаны чаще всего используются в комбинации с разбрызгивающими шарами. В зависимости от размера и геометрии ферментера и внутренней оснастки в нижней части и/или днище сосуда монтируется один CIP-клапан. Это позволяет проводить чистку сосуда снизу.
 
CIP-клапан компании Bioengineering для разбрызгивания чистящего реагента использует плоскоструйную или коническую насадку. Направление и угол разбрызгивания веерообразной или конической струйной чистки адаптируется для мойки мешалки или других внутренних устройств снизу и сбоку.
 
Обычно во время процесса чистки мешалка находится в движении. Это вращение вызывает дополнительный чистящий эффект, поскольку на чистящее вещество действует центробежная сила лопастей мешалки, в результате чего реагент отбрасывается на другие области сосуда.
 
CIP-клапаны приводятся в действие пневматикой, что позволяет осуществлять как ручное, так и внешнее управление. Таким образом, их можно интегрировать в полностью автоматизированные CIP-процессы.
 
"Мертвое" пространство в CIP-клапанах может увеличить опасность загрязнения. Вместе с недостаточной промывкой во время процесса CIP эти мертвые пространства могут вызывать высокий риск, особенно в фармацевтических системах. Поэтому использование CIP-клапанов с мертвым пространством не допускается контрольными органами.
 
Чтобы избежать образования мертвого пространства и одновременно сохранить эффективность очистки, CIP-клапан Bioengineering вставляется во внутреннюю часть сосуда только во время процесса чистки. Во время процесса культивирования он герметически закупоривается, благодаря чему выполняются все требования для валидированной эксплуатации. Кроме того, CIP-клапан в нормальном положении закрыт и поэтому нуждается в управляющем воздухе только во время процесса CIP. Закрытие клапана осуществляется с помощью пружины. Поэтому сбой в подаче управляющего воздуха не может повлиять на ферментацию.
 
Возможный процесс CIP можно выполнить следующим образом. Перед началом правильного цикла CIP рекомендуется промыть систему водой. Это делается для проверки правильного позиционирования клапанов и функциональности системы. Затем происходит этап реальной чистки (например, раствором разбавленной кислоты). На следующем этапе кислота нейтрализуется раствором щелочи. Затем выполняются несколько этапов промывки водой (в основном деминерализованной водой для инъекций). Все шаги повторяются до тех пор, пока реактор не будет очищен в соответствии с нормами, и, соответственно, пока анализ не подтвердит успех процесса CIP.
 
В биотехнологии все процессы проводятся асептически, и цикл CIP предшествует стерилизации. Поэтому процессы стерилизации на месте (sterilization-in-place, SIP) и CIP тесно связаны. Все области, которые промываются чистящим раствором, должны также стерилизоваться паром. Конечно, исключением не является и CIP-клапан. Поэтому асептически применяемые CIP-клапаны должны быть снабжены арматурой, которая может обрабатываться паром, и выходом для конденсата.
 
Стерильная технология предъявляет высочайшие требований к проектированию установок для постоянно развивающихся улучшений в ферментационных технологиях. В то же время процедура чистки и процесс стерилизации также представляют собой широкое и интересное поле для решения проблем, особенно в свете строгих норм, предъявляемых контролирующими органами (например, Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). Поскольку CIP-клапаны асептически герметизируются на этапе ферментации, благодаря чему исключается возможность затенения и минимизируются трудные для чистки зоны внутри сосуда, они позволяют очищать биореакторы в соответствии с законодательными нормами. Вместе с другими устройствами и арматурой их можно встраивать в установки, чтобы обеспечить функционирование и валидированный процесс чистки.
Осуществляем поставки оборудования по России и СНГ

BIORUS® в Москве
+7(495) 543-69-08;
+7(499) 322-20-51

Наш адрес: улица Дорожная 60Б, офис 333 А

BIORUS® в Новосибирске
+7(383) 383-02-46

BIORUS® в Санкт-Петербурге
+7(812) 407-26-67

BIORUS® в Красноярске
+7(391) 228-70-37

Email: info@bio-rus.ru,
director@bio-rus.ru,
novosibirsk@bio-rus.ru
Руководитель:
Яковлев Роман Борисович
моб.тел. +7(903) 752-66-66




Создание сайтов Концепция, разработка и сопровождение сайта
"Компания Венседор"